Männer und Frauen können keine Freunde sein, da ihnen immer der Sex dazwischenkommt. Über den Wahrheitsgehalt dieser These streiten sich die College-Absolventen Harry (Billy Crystal) und Sally (Meg Ryan), die sich gerade erst kennengelernt haben, während einer 18-stündigen Autofahrt nach New York.

Am Ziel angekommen, trennen sich ihre Wege. Als sie sich zehn Jahre und zwei gescheiterte Partnerschaften später zufällig in einem Buchladen wieder treffen.

Die beiden beschließen, nun den Gegenbeweis anzutreten, und werden entgegen allen Erwartungen beste Freunde – doch die rein platonische Beziehung aufrechtzuerhalten, fällt den beiden zunehmend schwerer …