Zum ersten Mal in der Filmgeschichte von Spider-Man ist unser freundlicher Held (Tom Holland) aus der Nachbarschaft unmaskiert und es ist ihm nicht mehr möglich, sein normales Leben von seinen Einsätzen als Superheld zu trennen. Damit bringt er diejenigen, die ihm am meisten am Herzen liegen, in Gefahr.

Als er Doctor Strange (Benedict Cumberbatch) um Hilfe bittet, um sein Geheimnis wiederherzustellen, reisst der Zauber ein Loch in ihre Welt und setzt die mächtigsten Bösewichte frei, die jemals in irgendeinem Universum gegen einen Spider-Man gekämpft haben. Nun muss Peter seine bisher grösste Herausforderung überwinden, die nicht nur seine eigene Zukunft für immer verändern wird, sondern auch die Zukunft des gesamten Multiversums.