Angesiedelt in den Südstaaten erzählt DJANGO UNCHAINED die Geschichte von Django, einem Sklaven, dessen brutale Vergangenheit mit seinen Vorbesitzern dazu führt, dass er dem Kopfgeldjäger Dr. King Schultz Auge in Auge gegenübersteht.

Schultz verfolgt gerade die Spur der Brittle-Brüder und nur Django kann ihn ans Ziel führen. Der unorthodoxe Schultz sichert sich daher Djangos Hilfe, indem er ihm verspricht, ihn zu befreien, nachdem er die Brittles gefangen genommen hat – tot oder lebendig. Nach erfolgreicher Tat löst Schultz sein Versprechen ein und setzt Django auf freien Fuss.

Dennoch gehen die beiden Männer ab jetzt nicht getrennte Wege. Stattdessen nehmen sie gemeinsam die meistgesuchten Verbrecher des Südens ins Visier. Während Django seine überlebensnotwendigen Jagdkünste weiter verfeinert, verliert er dabei sein grösstes Ziel nicht aus den Augen: Er will seine Frau Broomhilda finden und retten, die er einst vor langer Zeit an einen Sklavenhändler verloren hat.