Auch sieben Jahre nach ihrem Tod hat der exzentrische Arzt Dr. Dolittle (Robert Downey Jr.) den Verlust seiner Frau nicht überwunden. Gemeinsam mit einer bunt zusammengewürfelten Truppe exotischer Tiere hat er sich aus der viktorianischen Welt Englands zurückgezogen und hinter den hohen Mauern seines Familienanwesens Dolittle Manor verschanzt.

Als die junge Queen Victoria (Jessie Buckley) aber schwer erkrankt, muss Dolittle zunächst widerwillig sein Heim verlassen und sich auf der Suche nach einem Heilmittel auf die Reise zu einem sagenumwobenen Eiland begeben. Es ist eine gefährliche Mission, doch während er sich alten Feinden stellen muss und neuen wundersamen Kreaturen begegnet, erwachen Stück für Stück auch wieder sein Lebensmut und Witz.

Begleitet wird Dolittle auf dieser halsbrecherischen Odyssee von seinem selbst ernannten Lehrling (Harry Collett) und natürlich von seiner lautstarken tierischen Familie, bestehend aus einem ängstlichen Gorilla, einer begeisterten, aber nicht sonderlich weit denkenden Ente, einem zynischen Strauss, einem gut gelaunten Eisbär und einem eigensinnigen Papagei, Dolittles wichtigstem Berater in allen Lebenslagen.