Nachdem Enola Holmes (Millie Bobby Brown) ihren ersten Fall triumphal gelöst hat, tritt sie in die Fußspuren ihres berühmten Bruders Sherlock (Henry Cavill) und eröffnet eine Detektei.

Schnell findet sie heraus, dass sie es als Detektivin in diesem Metier nicht einfach hat. Gerade als sie resigniert die kalte Realität des Erwachsenendaseins akzeptieren und ihre Agentur schließen möchte, kommt der erste Fall in Form eines armen dünnen Mädchens hereingeschneit, die ihre verschwundene Schwester finden möchte. Doch dieser Fall gestaltet sich weitaus mysteriöser als erwartet und macht Enola mit einer gefährlichen Welt bekannt – von Londons düsteren Fabriken und bunten Musikhallen bis hin zu den höchsten Rängen der Gesellschaft und selbst 221B Baker Street.

Als sich eine tödliche Verschwörung ausbreitet, braucht Enola Rückendeckung durch ihre Freunde – und von Sherlock selbst –, um diesem Rätsel auf den Grund zu gehen. Es scheint, sie hat wieder Tritt gefasst.